高脂血症被认为是心血管疾病的主要危险因素，不仅促进动脉粥样硬化的发展，还可能使心肌梗死的易感性增加[1]。临床上主要以他汀类药物治疗，但存在肝毒性、肌病、消化道反应、新发糖尿病、神经毒性等不良反应[2]。他汀类降脂药物目前仍是治疗高脂血症的首选，另一方面，中草药在中国和其他亚洲国家被广泛用于治疗动脉粥样硬化性疾病[3]，有研究表明中医药能降低高脂血症病人总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，其作用与他汀、贝特类药物相似，但不良反应发生率明显降低[4]。中医理论中肝功能失常是原发性高脂血症的重要病机，并起到主导作用[5]。伴随着人们生活方式的改变，“肝郁”“肝失疏泄”在低龄高脂血症发病机制中占有重要地位，已有研究者提出“社会生活方式变化-机体功能情绪变化-肝失疏泄-高脂血症”的发病模式[6]。因此，应用疏肝法治疗高脂血症具有潜在的研究意义。疏肝药包括柴胡、郁金、香附、川芎、陈皮、木香、枳壳、川楝子、玫瑰花等[7]。本研究旨在评价应用疏肝法治疗高脂血症的疗效性及安全性，以期为临床提供循证学依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型 应用疏肝法治疗高脂血症的临床随机对照试验(RCT)，无论是否采用盲法。
1.1.2 研究对象 研究对象符合以下任一高脂血症诊断标准：《中药新药临床研究指导原则》《中国成人血脂异常防治指南》《血脂异常防治建议》。
1.1.3 干预措施 试验组采用疏肝法为主的中药或中成药，联合或不联合西药治疗；对照组采用西药、安慰剂或应用非疏肝法的中药或中成药治疗。
1.1.4 结局指标 ①临床疗效，具体标准参照《中药新药临床研究指导原则》；②TC；③TG；④HDL-C；⑤LDL-C。
1.1.5 排除标准 ①研究对象合并肝、肾、甲状腺等其他严重疾病；②试验组使用针刺、贴敷等中医治法；③重复发表的文献、会议摘要、综述文献、所需数据不完整的文献。
1.2 文献检索 计算机检索中国知网(CNKI)、万方(WanFang Data)、维普(VIP)、PubMed、EMbase、Cochrane数据库，检索时限为自建库至2018年8月，中文数据库以“疏肝”“肝”“高脂血症”“血脂异常”等为主题词进行检索；英文数据库以“liver”“hyperlipidemia”“hypercholesterolemia”“hyperlipoproteinemia”等为检索词进行检索。
1.3 资料提取和质量评价 由两位研究者独立进行文献筛选及资料提取，汇总核对时如遇分歧可讨论决定是否纳入。采用Cochrane协作网的偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价。
1.4 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。计数资料以优势比(OR)作为合并统计量，并计算95%的置信区间(CI)，计量资料采用均方差(MD)为效应指标，并提供其95%CI；纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析，同时结合I2判断异质性的大小，若P>0.1，I2<50%，则采用固定效应模型进行分析；若P≤0.1，I2≥50%，则采用随机效应模型进行分析。检验水准设为α=0.05。采用漏斗图对纳入文献的发表偏倚进行评价。
2 结 果
2.1 文献筛选及纳入情况 通过对各数据库进行检索，共检出881篇文献，剔除重复文献216篇，阅读题目和摘要后剔除532篇，阅读全文后剔除研究类型及研究对象不符合57篇、干预措施不符合47篇、结局指标不符合10篇、合并其他中医治疗2篇、全文数据缺失7篇，最终纳入10篇文献[8-17]，均为中文，对基本信息进行统计学处理，差异无统计学意义。纳入文献涉及1 222例病人，其中试验组749例，对照组473例，3项研究采用西药联合疏肝中药或中成药作为试验组，7项研究单用疏肝中药或中成药作为试验组，详见表1。
2.2 方法学质量评价结果 采用Cochrane协作网的偏倚风险评估工具对纳入文献质量进行评估。随机分组方法：所有研究均提及“随机分组”，但未说明具体随机方法。盲法：2项研究采用单盲法，1项研究采用双盲法，其余研究未提及盲法选择。所有文献分配隐藏和其他偏倚控制情况均未提及，结果数据完整，选择性报告研究结果为否。详见表2。
表1 纳入研究的基本信息
纳入研究 例数(例) 试验组对照组 年龄(岁) 试验组对照组 干预方式 试验组对照组观察时间结局指标常翠萍2015[8]312849.26±8.3950.80±7.67疏肝行气汤(柴胡、川芎、陈皮、香附、枳壳、白芍等),水煎服,每日1剂,早晚分服辛伐他汀分散片,每次20 mg,1次/日,晚饭后口服2个月②③④⑤郭佳琳 2012[9]303053.6±18.752.3±17.9自拟调脂方(柴胡、杭芍、郁金、香附、丹参、赤芍等),每日1剂,水煎,早晚各200 mL辛伐他汀片,每次1片(20 mg),1次/日8周①②③④⑤朱吉安 2012[10]353554.23±7.3054.60±7.71解郁合剂(柴胡、黄芩、赤芍、枳实、姜半夏等),每次25 mL,3次/日辛伐他汀片,每次1片(20 mg),1次/日4周①②③④⑤朱雪琼 2014[11]505056.7057.96联合疏肝调脂汤(柴胡、郁金、半夏、黄芩、当归、赤芍、决明子等),每日1剂,水煎,早晚各200 mL立普妥每片20 mg,1片/次,1次/日8周①②③④闫玲等2014[12]505045.8±7.646.2±8.5加服疏肝健脾降脂汤(柴胡、法半夏、枳实、姜黄、白芍、香附、陈皮等),每日1剂,水煎,2次/日非诺贝特胶囊0.2 g,1次/日,生活方式干预12周①②③④⑤崔德成等2004[13]3731--自拟泽泻柴胡汤(柴胡、泽泻、黄芩、白术、半夏等),每日1剂,水煎,3次/日地奥脂必妥片,每次1.05 g,3次/日8周②③④⑤裴红艳2012[14]282957.95±8.6958.97±7.35调脂降浊汤(柴胡、郁金、香附、白芍、泽泻、半夏等),每日1剂,水煎,早晚饭后半小时各150 mL血脂康胶囊,每次0.6 g,2次/日,早晚口服4周①②③④⑤刘赓等2016[15]3838--加服葵花护肝片(柴胡、茵陈、五味子、板蓝根等),4片/次,3次/日辛伐他汀,每次20 mg,1次/日,睡前顿服8周①②③④⑤韦湘林等1999[16]604655.2±8.955.2±6.6调脂口服液(柴胡、白芍、当归、白术、茯苓、山楂),每支10 mL,1支/次,3次/日烟酸肌醇酯,每片0.2 g,2片/次,3次/日4周①②③④⑤邢燕军等2002[17]39013653.59±10.8153.40±11.65舒肝降脂胶囊(柴胡、青皮、枳壳、姜黄、山楂等),2粒/次,3次/日月见草油丸,2粒/次,3次/日10周②③④
注：①代表临床疗效；②代表TC；③代表TG；④代表HDL-C；⑤代表LDL-C
表2 纳入研究的偏倚风险评价表
纳入研究随机方法盲法分配隐藏结果数据完整性选择性报告研究结果其他偏倚控制常翠萍 2015[8]不清楚单盲不清楚完整否不清楚郭佳琳 2012[9]不清楚不清楚不清楚完整否不清楚朱吉安 2012[10]不清楚不清楚不清楚完整否不清楚朱雪琼 2014[11]不清楚不清楚不清楚完整否不清楚闫玲等 2014[12]不清楚不清楚不清楚完整否不清楚崔德成等 2004[13]不清楚双盲不清楚完整否不清楚裴红艳 2012[14]不清楚不清楚不清楚完整否不清楚刘赓等 2016[15]不清楚不清楚不清楚完整否不清楚韦湘林等 1999[16]不清楚单盲不清楚完整否不清楚邢燕军等 2002[17]不清楚不清楚不清楚完整否不清楚
2.3 Meta分析结果
2.3.1 临床疗效 7项研究[9-12,14-16]报道了临床疗效，各研究间无明显异质性(P=0.60，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示试验组临床治疗有效率显著优于对照组，差异有统计学意义[OR=2.79，95%CI(1.59，4.89)，P=0.000 3]。详见图1。
图1 两组临床疗效比较的Meta分析
2.3.2 TC 10项研究[8-17]均报道了TC值，各研究间具有明显异质性(P<0.000 01，I2=88%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示试验组TC值显著低于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.58，95%CI(-0.78，-0.37)，P<0.000 01]。详见图2。
图2 两组治疗后TC比较的Meta分析
2.3.3 TG 10项研究[8-17]均报道了TG值，各研究间具有明显异质性(P<0.000 01，I2=87%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示试验组TG值显著低于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.26，95%CI(-0.44，-0.09)，P=0.003]。详见图3。
图3 两组治疗后TG比较的Meta分析
2.3.4 HDL-C 10项研究[8-17]均报道了HDL-C值，各研究间具有明显异质性(P<0.000 01，I2=92%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示试验组HDL-C值高于对照组，差异有统计学意义[MD=0.18，95%CI(0.06，0.30)，P=0.003]。详见图4。
图4 两组治疗后HDL-C比较的Meta分析
2.3.5 LDL-C 8项研究[8-10，12-16]报道了LDL-C值，各研究间具有明显异质性(P<0.000 01，I2=89%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示试验组LDL-C值显著低于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.48，95%CI(-0.75，-0.21)，P=0.000 5]。详见图5。
图5 两组治疗后LDL-C比较的Meta分析
2.4 不良反应 在纳入的10篇文献中，9项[8-11,13-17]RCT报道了不良反应的发生情况，试验组699例病人中发生胃肠道反应13例，对照组423例病人中发生胃肠道反应27例，头痛、皮疹、肝功能异常各1例，所以试验组安全性较好。
2.5 发表偏倚 基于TC、TG、HDL-C、LDL-C评价指标绘制漏斗图(见图6)，其中HDL-C的图像较对称，而TC、TG、LDL-C图像显示左右不对称，提示可能存在一定的发表偏倚。
图6 TC、TG、HDL-C、LDL-C结局指标的漏斗图
3 讨 论
高脂血症是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要危险因素[18]。目前临床上主要以降脂药物联合生活方式改变降低血脂，延缓动脉粥样硬化进程。但是由脂质沉积、血管病变引发的一系列胸闷胸痛、乏力、头晕、心慌等症状不能很好改善，中药不仅可以改善症状，还具有一定的降脂效果。
中医学认为高脂血症的病理因素多与“痰”“湿”“浊”“瘀”有关。历代医家多由此着手，采用化痰祛湿、活血祛瘀等方法施治。在脏腑辨证方面，则多认为与肝、脾、肾三脏相关。其中肝在高脂血症脏腑证型转变中起枢纽作用，被认为是截断高脂血症进展的重要部位[19]。肝主疏泄，调畅一身气机，若肝失疏泄，一则全身气血津液运行障碍，膏脂转运失常，聚集血脉造成本病；二则肝郁日久化火，木克脾土，脾失健运，痰湿内生，膏浊壅滞血脉，形成本病。叶天士曾言：“肝和脾升，胆和胃降。盖胆为中精之腑，能净脂化浊”，这与现代医学中的脂质代谢在肝脏中完成的理论相符合[20]。其次，相关研究表明，高脂血症病人中肝郁脾虚型所占比例最大，多由于现代人生活压力增大，情志不畅，肝郁日久伤脾造成[21]。因此，应用疏肝法治疗高脂血症是重要的研究方向之一，特别是针对情志不畅、肝木横犯脾胃者，采用疏肝法治疗效果更佳。本研究也显示了应用疏肝法治疗高脂血症在临床疗效和降低血脂指标TC、TG、LDL-C及升高HDL-C方面优于对照组，且安全性较好。
本研究仍存在一定的局限性，包括纳入的RCT研究质量不高、数量有限；纳入的各个研究中药物组成、服药方法、剂型、疗程及对照组药物的差异使本研究存在不同质情况。这些问题虽然对本研究造成影响，但是本项Meta分析结果仍具有一定的参考价值。
综上所述，本研究对应用疏肝法治疗高脂血症的有效性进行Meta分析，得出从疏肝角度治疗高脂血症在临床疗效和改善血脂指标方面都有一定效果且安全性良好。本研究受纳入文献质量所限尚需更严格的临床随机对照研究予以验证。
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