压疮(pressure ulcer，PU)是由压力、剪切力和/或摩擦力引起的皮肤、皮下组织和肌肉及骨骼的局限性损伤[1]。美国流行病学研究显示，压疮在欧洲医院的患病率为8.3%～23.0%[2]；新泽西伤口造口护士协会调查得出全球压疮的平均发病率达26.2%，且发生率并无下降趋势[3]。由压疮占据的医疗消耗已造成大量社会资源的浪费，有数据显示，美国大约有500万例压疮病人，每年仅用于压疮的护理成本就超过了200亿美元，并以每年10%的速度增长，压疮问题俨然成为全球卫生保健机构面临的共同话题[4]。基于组织工程技术的细胞因子，是通过免疫细胞和某些非免疫细胞刺激合成分泌形成，具有调节免疫、血细胞生成、细胞生长、损伤组织修复等功能[5]。随着组织工程学发展，利用细胞因子促进皮肤组织创面愈合研究逐步得到开展，目前已引入糖尿病足、动静脉下肢溃疡、压疮等慢性伤口的护理中[6-7]。本研究主要通过收集国内外研究细胞因子治疗压疮效果的随机对照试验，应用系统评价方法评价细胞因子对压疮治疗的有效性，以期为护理人员进行压疮治疗并提高治疗效果提供循证依据。
1 资料与方法
1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准：①研究类型为评价细胞因子治疗压疮的随机对照临床试验(RCT)；②研究对象为压疮病人；③干预措施为两组病人均在采取定时翻身、气垫床等基本治疗措施基础上，干预组采用细胞因子治疗，对照组采用常规换药治疗(生理盐水清洁，皮肤活力碘消毒创面，再以无菌纱布包扎)或其他安慰剂治疗；④结局指标包括伤口愈合率、伤口面积或体积减小、伤口愈合时间等，至少有其中1项。排除标准：①观察性研究、队列研究、回顾性研究等；②动物实验；③采用了可能影响治疗结果的其他药物或治疗方法；④结局指标模糊、无法进行数据合并；⑤无法联系到作者并取得相应的数据或者全文。
1.2 文献检索 检索采用主题词与自由词相结合的方式。中文检索词以“压疮、压力性溃疡、褥疮、细胞因子”在中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网全文数据库(CNKI)、中国科技期刊数据库(VIP)和万方数据库中检索获得。英文以“pressure ulcers，bedsore，cytokines，cell factor”在Cochrane Library，PubMed，Web of Science，Embase等数据库中检索。检索文献时间均从建库至2016年10月。文献检索包括4个步骤：①检索Cochrane图书馆是否有相关的系统评价或Meta分析；②在中英文数据库中检索相关的原始论文，分析其文题、摘要、关键词，进一步确定检索相关关键词；③运用所有相关的主题词和关键词进行检索，若摘要初步符合纳入标准则进一步查找并阅读全文；④追踪纳入文献的参考文献[8]。
1.3 文献筛选与资料提取 由2名研究者根据纳入与排除标准对检索到的文献标题和摘要进行初筛，并对初步纳入的文献阅读全文后进行再次筛选。如遇分歧，通过讨论或研究小组集体仲裁解决。采用预先制定的统一表格由1名研究者提取所有纳入研究的数据，然后由第2名研究者进行复核。提取内容包括研究的基本情况(题目、作者姓名、发表日期)、研究样本量、研究设计方法、干预措施、干预时间、结局指标及结局指标评定结果。
1.4 文献质量评价 采用Cochrane系统评价手册Version 5.1.0 推荐的随机对照试验偏倚风险评估工具[9]，由2名研究者对纳入文献进行质量评价。具体评价内容包括：①随机分配方法的产生(选择性偏倚)；②隐蔽分组(选择性偏倚)；③对实施者与参与者实施盲法(实施偏倚)；④对结果评价实施盲法(测量偏倚)；⑤数据结果的完整性(失访偏倚)；⑥选择性的结果报告(报告偏倚)；⑦其他偏倚。若完全满足上述标准，提示总体低偏倚风险，研究质量较高，为A级；部分满足上述质量标准，提示发生偏倚的可能性为中度，质量为B级；完全不满足上述质量标准，表示存在高度偏倚风险，质量为C级。2名研究者独立严格评价后，交叉核对评价结果，若有分歧通过讨论解决，必要时与第3名研究者讨论决定。
1.5 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。首先进行异质性检验，通过χ2检验确定研究间是否存在异质性。当研究间有统计学同质性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，P≤0.1，I2≥50%，采用随机效应模型进行Meta分析。研究中纳入文献的结局测量指标为二分类变量，采用风险差异(risk difference，RD)作为疗效分析的统计量，并以95%置信区间(confidence interval，CI)表示；连续性变量则采用加权均方差(weighted mean difference，WMD)及其95%CI表示。
2 结果
2.1 文献检索结果 初步检索文献205篇，阅读文题和摘要后初筛获得文献58篇，进一步阅读全文，排除研究对象、干预措施和研究结果不符合纳入标准及重复的文献44篇，最终纳入文献14篇，其中英文文献4篇、中文文献10篇。
2.2 纳入研究的基本特征 本研究纳入的14项[10-23]研究，合计样本量为903例。有10项[11-14,16,18-21,23]研究比较了某单种细胞因子干预对压疮治疗的影响，有2项[10,17]为多种细胞因子序贯治疗干预对压疮治疗的作用，另有2项[15,22]研究展示了单种细胞因子与多种细胞因子序贯治疗两种方法干预对压疮治疗的影响。见表1。
2.3 纳入文献质量 纳入的14项研究均提及“随机”，其中8项[10,13-14,16-17,20-22]描述了随机分配的具体方法；4项[20-23]研究描述了分配隐藏；5项[19-23]研究对研究对象实施盲法；4项[20-23]研究实施了测量者盲法；多数研究报告数据完整，数据不完整(失访或退出)的研究[23]仅1项，但也做出了解释。14项研究的质量等级评价结果：2项为A级，其余均为B级。见表2。
2.4 Meta分析结果 纳入的14项研究，由于存在单种细胞因子治疗与多种细胞因子序贯治疗两种不同的临床干预方式，因此，本研究对这两方面的效应指标进行了亚组分析，亚组1为单种细胞因子干预的比较，亚组2为多种细胞因子序贯治疗干预的比较。
2.4.1 细胞因子对压疮愈合率的影响 10项研究采用伤口愈合率作为效应指标比较细胞因子对压疮的治疗效果，共计790例。进行亚组分析，亚组间无异质性(亚组1：I2=0%；亚组2：I2=0%)，采用固定效应模型合并分析，总体分析结果为：RD=0.28，95%CI(0.21,0.34)，P<0.000 01。其中亚组1的分析结果为：RD=0.26，95%CI(0.19,0.33)，P<0.000 01；亚组2的分析结果为：RD=0.33，95%CI(0.20,0.46)，P<0.000 01。表明不论是单种细胞因子还是细胞因子序贯治疗均能提高压疮伤口的愈合率。见图1。
表1 纳入研究的基本特征
表2 纳入研究的方法学质量评价
图1 细胞因子对压疮愈合率影响的Meta分析结果(亚组1和亚组2)
2.4.2 细胞因子对压疮面积的影响 5项研究采用伤口面积或体积作为效应指标比较细胞因子对压疮的治疗效果，共计210例。进行亚组分析，亚组1有异质性(亚组1：P=0.01，I2=73%)，采用随机效应模型进行Meta分析；亚组2无异质性(亚组2：P=0.49，I2=0%)，使用固定效应模型进行Meta分析。亚组1的分析结果：MD=-11.13，95%CI(-16.62,-5.65)，P<0.000 1；亚组2的分析结果：MD=-2.47，95%CI(-4.03,-0.91)，P=0.002。均显示不论是单种细胞因子还是细胞因子序贯治疗均能缩小压疮伤口面积或体积。见图2、图3。
图2 细胞因子对压疮面积影响的Meta分析结果(亚组1)
图3 细胞因子对压疮面积影响的Meta分析结果(亚组2)
2.4.3 细胞因子对压疮愈合时间的影响 7项研究采用伤口愈合时间作为效应指标比较细胞因子对压疮的治疗效果，共计602例。进行亚组分析，亚组间有异质性(亚组1：P<0.000 01，I2=97%；亚组2：P<0.000 01，I2=99%)，采用随机效应模型合并分析。总体分析结果：MD=-11.91，95%CI(-19.68,-4.13)，P=0.003。亚组1的分析结果：MD=-9.48，95%CI(-12.99,-5.96)，P<0.000 01；亚组2的分析结果：MD=-18.35，95%CI(-38.25,1.56)，P=0.07。表明细胞因子能有效缩短压疮愈合时间，单种细胞因子发挥优势明显，而细胞因子序贯治疗在促进压疮愈合时间上并无明显优势。见图4。
图4 细胞因子对压疮愈合时间影响的Meta分析结果
3 讨论
3.1 纳入研究的方法学质量 本研究纳入14篇文献，质量等级大部分为中等，仅2篇为高质量研究，研究质量差异较大。这主要与各纳入研究的随机设计方案不够严谨有关。其中8项研究给出了随机分组方法，但大部分未描述是否采用了隐蔽分组；仅5项研究做到了单盲或者双盲；14项研究均描述了数据报告结果的完整性情况，但7项研究存在选择性结果报道。希望后期的相关研究在隐蔽分组、盲法等方面进一步符合标准。纳入的文献A级质量虽少，但所有纳入文献在结果上均一致认为细胞因子可以加快压疮创面愈合速率、愈合时间及缩小创面面积，对病人压疮治疗具有比较好的疗效。
3.2 细胞因子对压疮的治疗作用 压疮创面的愈合过程涉及细胞因子及化学诱导物等复杂网络系统参与调节[24]。近年来，不同种类的细胞因子如生长因子、集落刺激因子、白细胞介素、干细胞等的皮肤组织创面愈合作用机制在免疫学、生物学、基础医学等学科领域受到研究者的关注，大量的动物学实验表明细胞因子可诱导血管再生，利于细胞内皮生长，从而促进皮肤组织创面修复[25-28]。血管受压、血栓形成是压疮发生发展中极其重要的环节，利用细胞因子血管再生的生物学功能改善压疮组织的血液供应进而缓解压疮症状，改善预后。该Meta分析结果显示细胞因子对病人压疮治疗具有比较好的疗效，此结果是对上述结果的进一步证实。但是，值得注意的是，细胞因子序贯治疗相较于单种细胞因子治疗在缩短压疮愈合时间上并无明显优势。提示临床护理工作中考虑以单种细胞因子干预治疗为主。当然，此结果可能由偏倚造成，细胞因子序贯治疗的相关文献太少，仅2篇，尚需更多相关文献来明确。
3.3 研究的局限性 ①由于只检索了公开发表的中英文文献，且存在少量英文文献无法获取到原文而被筛除，可能存在文献收录不全及纳入不完整导致偏倚；②虽然纳入文献的方法学质量大部分为中等或高等，但有些纳入研究样本量较小；③由于纳入研究的样本特征(如病人的个体体质、压疮部位、分期等)的影响，可能导致结果异质性增加；④仅分析了细胞因子对压疮创面愈合率、愈合时间及创面面积的效果，并未对成本效益等指标进行分析，不能综合评价细胞因子的作用。
4 小结
一直以来，压疮的防治主要围绕风险评估、体位安置变换、支撑面、营养支持等方面展开研究，现已形成较为系统的知识体系。随着近年来创面护理新概念的推广，各种新的创面处理技术包括新型敷料、负压吸引、电磁波疗法、外科手术等开始得到研究并运用于临床。由美国压疮咨询委员会(NPUAP)、欧洲压疮咨询委员会(EPUAP)及泛太平洋压力损伤联盟(PPPIA)共同制定的国际权威性指南《压疮预防与治疗：快速参考指南》首次提及细胞因子用于压疮治疗，指南表示血小板衍生生长因子能有效处理愈合延迟的Ⅲ期、 Ⅳ期创面，但是，该指南强调：由于其他细胞因子治疗压疮的支持证据不够充分目前不建议临床常规使用(除血小板衍生生长因子外)[29]。提示今后的护理研究中，研究者可对更多类别的细胞因子进行更为严格设计、大样本、多中心的随机对照试验，同时，还可以从细胞因子的浓度、使用频次等进行更细化的对照研究以及纳入更多评价指标诸如治疗费用等，以期为细胞因子治疗压疮提供更多、更充分的循证证据。
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