肠道是人体最大的消化器官，也是最大的细菌库。在严重应激，如手术创伤作用下，内环境发生变化，肠道正常菌群结构亦发生改变，导致肠道黏膜受损，条件致病菌及内毒素转移引发内源性感染，从而诱发严重后果[1]。越来越多学者认为异常的肠道菌群和内环境可能是严重创伤后全身炎症反应综合征的病因之一。由此可见，腹部手术造成的肠道菌群改变、细菌移位不容小觑。与此同时，腹部大手术术后病人由于无法经口进食，再加上传统观念认为应等到病人胃肠道功能恢复后再进行肠内营养(enteral nutrition，EN)，导致很多病人出现不同程度的营养不良。如今，越来越多的学者提倡术后早期行肠内营养，这不仅可以给营养不良或有营养不良风险的病人提供营养支持，还能维持肠道功能，防止黏膜萎缩，减少内毒素移位，保持肠道免疫[2]。但由于长期留置胃管、术后抗生素的应用及不可逆的手术应激造成的菌群失调，很多病人在术后会出现感染、腹泻等不良反应，由于益生菌等微生态制剂具有拮抗肠道致病菌、修复胃肠黏膜等积极作用，因此术后肠内营养联合微生态制剂治疗正日益受到关注。本研究从微生态制剂的分类、作用、临床应用3个方面进行综述，为今后腹部手术术后肠内营养联合微生态制剂应用提供参考。
1.1 定义 微生态制剂是指根据微生态学原理，使用正常微生物或促进微生物生长的物质制成的活的微生物制剂，可抑制致病菌繁殖、纠正内环境失调，从而改善机体的健康状态、促进机体的康复[3]。目前，肠道微生态制剂已经应用到临床，辅助治疗多种腹部胃肠道疾病。
1.2 分类 临床上一般将微生态制剂分为以下3类。
1.2.1 益生菌(probiotics) 益生菌的定义由联合国粮食及农业组织(FAO)与世界卫生组织(WHO)在2001年共同提出：益生菌是一种活性微生物，在服用适量的情况下能给宿主提供健康保障[4]。目前研究较为热门的益生菌有双歧杆菌、乳杆菌、芽孢杆菌、丁酸梭菌等，其中双歧杆菌、乳杆菌和芽孢杆菌都属于乳酸菌类，因此益生菌包括了部分乳酸菌，但乳酸菌不全是益生菌。
1.2 益生元(prebiotics) 益生元的定义最早由Gibson在1995年提出：“益生元是一种膳食补充剂，自身难以消化，能选择性地刺激肠道中一种或几种细菌的生长和活性，从而对宿主产生有益的影响”。在当时人们称这种难以被消化的低聚糖为双歧因子并误认为为益生元即双歧因子，因此FAO在2007年将益生元的定义补充修订为“一种随着肠道菌群变化而变化的有益于宿主机体健康的无活性食物成分”[5]。因此益生元在纠正肠道菌群失调、恢复肠道正常生态平衡上起着重要作用。益生元主要为功能性低聚糖，包括乳果糖、果寡糖、半乳糖、大豆糖等。
1.3 合生元(synbiotics) 合生元即为益生菌与益生元的混合制剂，或再加入维生素和微量元素等，但只有当两者产生协同作用时，才能被称为合生元。这也要求合生元中添加的益生元不仅可以促进制剂中益生菌的增殖，还能促进此菌和肠道中其余生理性细菌如双歧杆菌在肠道中的定植和繁殖[6]，使益生菌的作用更为持久。
2.1 抑制致病菌生长 益生菌可与肠道致病菌竞争占位黏附于肠道上皮，阻止其入侵、定植、生长；益生菌可与致病菌竞争营养成分，从而抑制致病菌增殖；益生菌代谢产生的酸性物质能降低肠道pH值，抑制不耐酸的致病菌生长；益生菌代谢产生的杀菌物质能起到一定的抗菌作用，降低感染的发生。
2.2 促进上皮组织再生，维护屏障功能 益生菌能促进肠道内黏膜的分泌，保护肠黏膜。并且能通过保护肠黏膜紧密连接蛋白，降低肠道通透性，还能保护上皮生长因子受体，从而修复受损的肠黏膜。
2.3 参与免疫调节 益生菌大部分是革兰氏阳性菌，其细胞壁主要由肽聚糖、多糖、脂磷壁酸组成，三者都具有免疫刺激特性。当益生菌与上皮细胞接触后发生相互作用诱导产生白介素(IL-6)，IL-6能促进肠道固有膜分泌IgA的B细胞增殖，参与免疫反应。同样，巨噬细胞通过吞噬益生菌诱导产生释放如肿瘤坏死因子等细胞因子，从而增强免疫细胞活性，介导免疫调节。
2.4 参与多种维生素合成吸收和利用，参与脂质和糖代谢 益生菌可辅助合成维生素如维生素B族，还有利于维生素D、钙、铁等矿物质的吸收。有研究证明，益生菌可改善高脂饮食诱导的胰岛素抵抗，调节脂和糖代谢。
3.1 胃部手术
3.1.1 胃癌术后 由于微生态制剂具有降低术后感染、促进机体恢复等功能，胃癌术后病人常联合应用肠内营养与微生态制剂。刘统成等[9]通过随机对60例进展期胃癌病人进行分组试验，微生态制剂强化肠内营养组(MEN组)在术后第一天给予能全力加双歧杆菌活菌制剂，持续至术后第7天，普通肠内营养组(EN组)仅给予能全力。研究发现术后MEN组内毒素及肿瘤坏死因子水平明显低于EN组(P<0.01)，淋巴细胞计数较术前增高(P<0.05)，粪便内S-IgA含量MEN组明显高于EN组(P<0.05)，且MEN组菌群分析结果显示肠道菌群比例基本接近正常，其中双歧杆菌、乳杆菌较治疗前增加(P<0.05)。李扬扬等[10]也在研究中发现使用微生物制剂(整肠生)组术后内毒素水平、发热腹泻等不良反应、平均住院天数以及肠杆菌、双歧杆菌、乳杆菌的菌落数与对照组和解压组比较差异均具有统计学意义(P<0.05)。
3.1.2 胃旁路术后 胃旁路手术现已广泛用于肥胖症治疗，但手术带来的解剖生理上的改变也会造成肠道菌群的改变，从而引起反流、呕吐、电解质营养异常、肠蠕动异常、胃酸分泌减少和肠道菌群移位等不良反应。因此国外学者考虑在胃旁路术后联合使用微生态制剂。Fernandes等[11]对18例接受胃旁路手术的病人进行随机对照三盲安慰剂试验，试验组在术后接受15 d益生元制剂(FOS)，对照组接受安慰剂。研究显示两组在炎症因子观察指标上并没有显著差别，但两组在术后体重减少上差异有统计学意义(P<0.005)，虽然并未正面证明益生元在术后胃肠道不良反应中的积极作用，但提示了合用益生元制剂可辅助治疗超重。Chen等[12]对60例接受胃旁路手术的病人随机分为3组(每组20例)：接受丁酸梭菌MIYAIRI微生态制剂组、接受长双歧杆菌BB536微生态制剂组、接受消化酶制剂组进行两周双盲对照研究，并观察血糖生成指数和生活质量变化，研究显示接受益生元制剂能有效改善预后，提高病人生活质量，这也说明了微生态制剂在胃旁路术后运用的可能性。
3.2 结直肠癌术后 结直肠术后原本正常的肠黏膜屏障及内环境稳态遭到破坏，因此术后腹泻、菌群移位所致的感染、内毒素血症等较为常见，这些都对疾病预后、健康恢复带来不利影响。由于微生态制剂能抑制病原菌生长、清洁肠道，分解淀粉和非淀粉多糖、促进肠黏膜屏障恢复，起到占位性保护作用。另外还可以降低肠道pH，调节肠道肌肉活性，刺激调节肠蠕动，帮助肠功能恢复，所以微生态制剂已较广泛运用到结直肠癌术后。
邵峰等[13]将102例直肠癌病人随机分为观察组和对照组，观察组51例病人从术后第1天开始接受加入益生菌和谷氨酰胺的免疫微生态肠内营养，对照组51例病人仅接受常规治疗，在术后第3天和第7天抽血检测应激反应指标和免疫功能指标，研究发现观察组血清C反应蛋白较术前和对照组明显降低(P<0.05)，并且IgG、IgM与术前和对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。钱昆等[14]对32例结直肠中等以上手术病人随机分为试验组和对照组，进行前瞻性对照单盲试验，试验组于术后第3天开始给予肠内营养+双歧杆菌乳杆菌三联活菌片口服(每日2次，每次4片)直至出院，对照组仅接受肠内营养。研究发现两组在腹痛、腹胀、腹泻发生上差异有统计学意义(P<0.05)，在菌群比例及杆菌/球菌上差异也有统计学意义(P<0.05)。同样国外很多研究也证实结直肠癌术后使用益生菌、益生元能有效降低感染率，提高免疫水平[15]。
3.3 肝胆胰术后
3.3.1 肝切除术后 很多调查研究已经证实微生态制剂对于肝脏的有利作用。Li等[16]在2003年就通过小鼠模型证实合生元可以减少非酒精型脂肪肝中肝脂肪酸总含量并降低血清丙氨酸氨基转移酶水平。Gao等[17]也在2016年的一篇Meta分析中表明微生态制剂能有效改善各年龄非酒精型脂肪肝病人内环境稳态、肿瘤坏死因子水平、总胆固醇水平、高密度脂蛋白水平。
由于肝切除术后并发症对肝再生会带来不良影响，有专家考虑术后联合使用合生元来预防炎症和脂质过氧化，从而改善肝功能。Rayes等[18]在2012年对19例接受肝切除的病人进行前瞻性随机双盲试验，通过最新的CO2呼气试验(LiMAx)和吲哚菁绿清除率(ICG-PDR)测试肝功能恢复情况，发现使用添加合生元制剂的观察组明显好于仅接受肠内营养未添加合生元制剂的对照组(P<0.005)。
3.3.2 肝移植术后 肝移植术由于门静脉回流受阻，肝功能受损，移植肝受到热、冷缺血和再灌注的影响，术后病人免疫力下降、营养失调，易发生败血症、伤口感染等并发症，大大增加了病人的死亡率、延长病人住院时间并增加了肝移植的总手术费用，很多学者也就如何预防、缓解这些并发症进行了很多研究。
Gurusamy等[19]在2014年的一篇系统综述中通过Meta分析比较临床上常用的几种预防肝移植术后并发症的方法。通过纳入7篇完全随机对照试验共614例病人，就多个观察指标对多种干预措施进行比较。研究发现使用益生菌、益生元等微生态制剂与选择性肠道去污相比，感染事件(RR=3.63，95%CI为1.36～9.74)和感染并发症发生率(RR=5.58，95%CI为1.94～16.09)明显降低。日本长崎大学Eguchi等[20]通过对50例接受活体肝移植的病人进行随机分组试验，研究显示接受合生元制剂(双歧杆菌+乳酸菌)治疗的病人术后感染并发症发生率明显低于对照组(P<0.05)。Rayes等[21]也在研究中发现使用微生态制剂能降低术后感染率。
3.3.3 胰腺术后 由于益生菌联合肠内营养能在不明显刺激胰腺外分泌的前提下，阻止细菌内毒素移位，刺激产生抗炎因子，预防术后感染并发症，所以国内外很多学者都将益生菌联合肠内营养作为重症急性胰腺炎(SAP)病人的辅助治疗手段，并在部分试验中证实合用益生菌能减少胰腺坏死组织、胰周积液感染的出现，并能有效减少外科手术例数。而对于胰腺外科手术术后病人也常并发腹腔感染，国外学者也尝试在外科术后使用微生态制剂控制感染。
Rayes等[22]将80例接受保留幽门的胰十二指肠切除术(pylorus-preserving pancreatoduodenectomy，PPPD)的病人随机分为两组进行双盲试验。两组都在术后1 h接受早期低纤维肠内营养，观察组口服或通过胃管接受2 d 1次的合生元制剂(包括4种乳酸菌和4种活性纤维)持续到术后8 d，对照组仅接受添加活性纤维的肠内营养。研究显示观察组平均住院天数短于对照组，且使用抗生素天数明显短于对照组(P<0.05)，细菌感染发生率观察组为12.5%，对照组为40.0%，差异有统计学意义(P<0.05)。
3.3.4 胆道术后 胆道手术术后感染发生率高，常严重影响疾病预后甚至危及生命。目前临床上对于胆道术后感染的控制和预防还是局限于抗生素的使用。Kanazawa等[23]将44例患胆道恶性肿瘤择期接受肝切除的病人随机分为两组，观察组21例病人接受添加合生元(益生菌+半乳聚寡糖)的肠内营养制剂，其余23例对照组病人仅接受肠内营养。结果显示在肠内营养中添加合生元能有效减少高风险肝切除术后感染发生的可能性。另外微生态制剂运用在小儿胆道手术上的研究案例也有很多，这也进一步证明了微生态制剂的安全性。
有关微生态制剂的安全性，Sanders等[24]认为对微生态制剂的安全性的评估应是建立在对微生态制剂的生产过程以及有无交叉污染、益生菌菌种的选择、是否适用于婴儿和病危等特殊人群、是否缺乏转移性抗生素抗性基因、剂量规定、服用方式、是否对某些过敏人群不利等多种方面的考虑下的。现阶段很多临床研究也证实使用微生态制剂是安全、可行的。如Rayes等[18]在研究中发现接受试验的病人都能耐受合生元联合肠内营养疗法，虽然3例病人出现类似腹胀、腹部抽筋的轻微不良反应，但在接受对症治疗后痊愈，证实了此种方法的安全性。但张海英等[25]也在关于微生态制剂安全性的综述中指出临床中也存在因使用微生态制剂而造成的肝脓肿菌血症等不良事件，所以当临床医生面对如免疫力低下、重症病人、老年人等病人时，仍应结合病情谨慎使用微生态制剂。只有这样，才能充分发挥微生态制剂的积极作用。
现阶段已有的文献多提示微生态制剂联合肠内营养在多种腹部手术术后实施的可行性和有效性，但目前国内外关于微生态制剂的作用机制仍未完全阐明，仍缺少高质量的完全随机对照试验。在今后的临床工作中，医护工作者不仅要尽可能地在术后早期开展肠内营养，还应考虑病情酌情添加益生菌益生元制剂，并且进一步探究如何合理使用微生态制剂，使其联合肠内营养发挥显著作用。
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